Em circunstân-
cias normais, o glutamato é rapi- damente removi- do da fenda si- náptica por meca- nismos existentes nos neurônios pré- sinápticos e nos astrócitos vizi- nhos, que inter- rompem sua ação. Entretanto, quan- do ocorre uma le- são medular agu- da, a concentra- ção extracelular de glutamato se torna elevada, causando super- estimulação de re- ceptores excitató- rios e elevação das concentrações de cálcio e sódio intracelular, pre- dispondo a toxici- dade e à morte neuronal 21,33
. Essa
Figura 5 - Principais mecanismos envolvidos na fisiopatogenia do trauma medular agudo em cães e gatos
metabotrópicos. Os receptores ionotró- picos estão associados a canais iônicos e, quando ativados, permitem a entrada de cátions (cálcio e sódio) na célula, causando uma despolarização da mem- brana neuronal. Já os receptores meta- botrópicos estão associados a proteínas G, agindo por meio de sinalização intra- celular por mensageiros29,30
. Os recepto-
res ionotrópicos, por sua vez, subdivi- dem-se em receptores N-metil-D-aspar- tato (NMDA), -amino-3-hidroxi-5- metil-4-isoxazol ácido propiônico (AMPA) e kainato 29-31
. Embora a ativa-
ção dos receptores AMPA e kainato re- sulte em influxo de sódio do meio extra- celular, alguns subtipos também são permeáveis ao cálcio. Em contraste, os receptores NMDA são responsáveis principalmente pela entrada de cálcio na célula 30-32
.
lesão neuronal permite a libera- ção e manutenção de mais glutamato no espaço extra- celular, perpetuan- do a cascata dege- nerativa 21
. O con- junto dos efeitos
deletérios das células provocados pela estimulação excessiva dos receptores glutamatérgicos é conhecido como exci- totoxicidade 20,22,30,31
. O desequilíbrio do sódio também im-
plica a fisiopatologia da lesão medular, em particular nas lesões de axônio e de componentes da glia. O aumento do só- dio intracelular ocorre por meio do in- fluxo realizado pelos canais dependen- tes de voltagem e dos associados aos re- ceptores de glutamato, além da troca cálcio-sódio, na qual o cálcio é trans- portado para fora da célula em troca de sódio. O acúmulo deste último aumenta a quantidade de água no interior dos axônios, levando-os à morte22,24,25
. Como visto anteriormente, o acúmu-
lo do cálcio intracelular ocorre por meio do influxo realizado pelos canais depen- dentes de voltagem e pelos canais asso-
ciados aos receptores NMDA. Além disso, o principal incremento intracelu- lar desse íon ocorre pela ativação dos receptores metabotrópicos, que leva ao metabolismo de fosfolipídios de inosi- tol. Esses, por sua vez, são responsáveis pela mobilização de reservas intracelu- lares de cálcio ao estimularem os recep- tores rianodina (RYR) nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático. Por outro lado, os receptores metabotrópicos ina- tivam os transportadores de cálcio de- pendentes de energia, cuja função é bombear o cálcio citoplasmático através da membrana celular, ou sequestrá-lo para dentro de compartimentos como a mitocôndria e o retículo endoplasmáti- co, mantendo assim esse íon em altas concentrações citoplasmáticas. A ativa- ção dos receptores NMDA também re- sulta na mobilização das reservas intra- celulares de cálcio 32
. O aumento de cálcio intra-axonal ini-
cia-se cerca de trinta minutos após a lesão e aproximadamente oito horas de- pois atinge seu valor máximo, permane- cendo em elevadas concentrações por até uma semana 2
. Tal acúmulo permite
desencadear uma amplitude de proces- sos calciodependentes, que alteram letal- mente o metabolismo celular dos neurô- nios remanescentes. Esses processos in- cluem: 1) disfunção da fosforilação oxi- dativa mitocondrial, levando à falência do metabolismo aeróbio e ao acúmulo de ácido láctico; 2) ativação de óxido ní- trico sintetase (NOS) mitocondrial e ci- toplasmático e produção de óxido nítri- co; 3) ativação de fosfolipases C e A2, que alteram as membranas celulares, liberando ácidos graxos poli-insatura- dos e produzindo ácido araquidônico, que será convertido pelas enzimas ciclo- xigenases (COX 1 e 2) e lipoxigenases (LOX). As COX convertem o ácido ara- quidônico em prostanoides deletérios, como as potentes prostaglandinas vaso- constritoras (PGF2) e os tromboxanos (TXA2), que são vasoconstritores e pro- motores de agregação plaquetária. As LOX convertem o ácido araquidônico em leucotrienos (LTS), quimiotáticos para leucócitos polimorfonucleares e macrófagos; 4) ativação das calpaínas e caspases, que são proteases de cisteína dependentes de cálcio que modulam di- versos substratos, incluindo proteínas ci- toesqueléticas, e contribuem para a trans- dução do sinal apoptótico 20,22,27,29,34,35
. Clínica Veterinária, Ano XV, n. 87, julho/agosto, 2010 75
Karen M. Oliveira e Bruno B. J. Torres
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