This page contains a Flash digital edition of a book.
gineco
ro
ginecologie
Mecanismul de acţiune
a agoniştilor GnRH în fibromul uterin
Effect of GnRH agonists on uterine
leiomyomas: mechanism of action
Alina Ursuleanu
UMF “Carol Davila” Bucureşti
Abstract
Various gonadotrophin-releasing hormone pharmacological and physiological effect of
(GnRH) agonists have been clinically used GnRH agonists on uterine leiomyoma.
for numerous conditions. The purpose of Keywords: GnRH agonist, uterine leiomyo-
this text is to review available data on the ma
Geneza fibromului uterin şi factorii de Molecula endogenă de GnRH este alcă- În ceea ce priveşte agoniştii GnRH, legarea
creştere care iniţiază şi susţin dezvoltarea tuită, aşa cum am arătat, din 10 aminoacizi unei asemenea molecule la receptorul
acestuia sunt, încă, incomplet elucidate. aşezaţi în secvenţa descrisă în tabelul 1. In hipofizar pentru GnRH conduce la elibe-
Similar, mecanismele moleculare prin vivo, GnRH are un timp de înjumătăţire foarte rarea gonadotropinelor stocate la nivel
care agoniştii GnRH determină reducerea scurt (aproximativ 2-5 minute), din cauza hipofizar (răspunsul flare) şi determină
dimensiunilor fibromului uterin sunt in- clivării facile a moleculei de peptidazele transcripţia, translaţia asamblarea sub-
complet cunoscute. Principalul mecanism hipofizare şi hipotalamice în poziţiile 6 şi unităţilor şi glicozilarea, cu formarea de
prin care agoniştii GnRH determină redu- 10 (Gly6-Leu7 şi Pro9-Gly-NH210). Aşa cum noi molecule de gonadotropine. Sub ex-
cerea dimensiunilor fibromului uterin a au arătat Schally şi Guillemin în secvenţa punere continuă, celulele gonadotrope
fost şi este considerat a fi statusul hipoes- de aminoacizi poziţia 6 este responsabilă de pituitare devin mai puţin responsive şi
trogenic produs prin reducerea secreţiei degradarea enzimatică, poziţiile 2 şi 3 sunt produ

cerea de gonadotropine încetează.
gonadotropinelor la nivelul hipofizei ante- legate de eliberarea de gonadotropine, iar Mecanismul molecular prin care se pro-
rioare, echivalent cu o veritabilă „castrare poziţiile 1, 6 şi 10 condiţionează structura duce desensibilizarea receptorului GnRH
farmacologică“. După primele aproximativ tridimensională. Modificările în aceste poziţii rămâne imprecis precizat. Ipoteza agre-
15 zile de efect stimulator, estrogenii serici prin substituirea cu o grupare D-aminoacid ată în prezent este aceea că regulatorii
scad în general la niveluri mai mici de 50 la poziţia 6 şi înlocuirea reziduului Gly-amidă proteinei G (RGS3), care acţionează ca o
pg/ml. Legarea moleculei de GnRH nativ terminal cu o grupare etilamidă au condus proteină activatoare a GTP-azei, pot limita
la nivelul receptorilor hipofizari conduce la apariţia de analogi cu rezistenţă crescută semiviaţa subunităţilor proteinei G activate.
la eliberarea promptă a proteinei Gs care faţă de degradarea enzimatică şi cu afinitate S-a demonstrat că mecanismul de down-
activează fosfolipaza C-beta1. Această en- crescută pentru receptorul GnRH. regulation al receptorilor pentru GnRH în
zimă este responsabilă de degradarea fos- În 1971, când Schally şi Guillemin au celulele gonadotrope alfa T3-1 la şoarece
foesterilor inozitolului în inozitol trifosfat izolat şi analizat chimic (independent este însoţit de reducerea translaţiei mARN
şi diacilglicerol (DAG). La rândul său, unul de celălalt) pentru prima oară pentru receptor
(30)
. Pe aceeaşi linie celulară,
inozitol trifosfatul determină creşterea molecula de GnRH, aplicaţiile clinice Mason şi colab.
(31)
găsesc, de asemenea, un
concentraţiei citosolice a calciului prin eli- ale acestei descoperiri au părut a fi nivel redus al receptorilor pentru GnRH,
berarea calciului din depozitele intracelu- direcţionate în principal în direcţia precum şi un nivel redus al ARNm pentru
lare şi deschiderea canalelor membranare stimulării axului hipotalamo-hipofizar receptor. Cu toate acestea, reducerea
de calciu. Acumularea calciului la nivelul şi mai puţin în direcţia supresiei funcţiei ARNm a fost proporţional mai mică decât
citosolului activează calmodulina, care, hipofizare. În prezent însă, efectul reducerea numărului de receptori. De aceea,
împreună cu proteinkinaza C activată de inhibitor al producţiei de gonadotropine investigatorii au sugerat că în fenomenul
DAG, promovează expresia genelor pen- al analogilor GnRH are o utilizare cel de down-regulation al receptorilor ar putea
tru gonadotropine. Această cascadă de puţin la fel de largă ca şi cel stimulator, interveni un mecanism adiţional, cum ar
evenimente conduce la eliberarea gona- în tratarea unor condiţii variate, de la fi endocitoza şi degradarea moleculelor
dotropinelor preformate şi în acelaşi timp leiomioame uterine, la cancere genito- receptoare.
iniţiază expresia genelor pentru sinteza de mamare, pubertate precoce sau endome- Studiile care au urmărit evoluţia recep-
gonadotropine. trioză (tabelul 2). torilor pentru steroizii gonadali la nivelul
pag. 186 Vol. 4, Nr. 3 /septembrie 2008
Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60  |  Page 61  |  Page 62  |  Page 63  |  Page 64  |  Page 65  |  Page 66  |  Page 67  |  Page 68
Produced with Yudu - www.yudu.com