gineco
ro
un mediu mai accesib­il factorilor de rezultând faptul că diferitele activităţi său, ER influenţând activitatea de
transcripţie. ale tamoxifenului pe celulele­ţintă pot modelatori nucleozomali a SWI/
Această teorie a fost modificată fi rezultatul espresiei genice a SRC­ SNF.
oarecum prin demonstrarea con­ 1, iar modificările epigenetice care 2. Proteinele TIF­1­ele mediază inter­
tactelor nucleozom­nucleozom re­ afectează activitatea sau concentraţia acţiunea proteină­ADN şi proteină­
alizate prin intermediul capetelor N­ coactivatorilor stau la b­aza far­ proteină
(7)
.
terminale ale histonelor, sugerând că macologiei receptorului estrogenic
un efect în plus al acetilării selective (mecanismul invers caracterizează ac­ Corepresorii şi deacetilarea
a reziduurilor de lizină în cozile tivitatea corepresorilor). Recrutarea deacetilazei histonice
histonelor este acela de a dezorganiza O descoperire recentă a arătat de corepresori este un mijloc prin
structura cromatinei. că acetilarea nu reprezintă o etapă care receptorii estrogenici inhib­ă
Descoperirea acetiltransferazei necesară transcripţiei. Factorul celular formarea complexului de preiniţiere.
histonice a fost primul indiciu că de transcripţie funcţionează ca un Astfel, receptorii estrogenici se menţin
acetilarea histonelor de factori de stimul negativ pentru semnalizarea într­o stare inactivă transcripţională
transcripţie specifici poate fi implicată celulară. Cu toate acestea, aceşti prin recrutarea corepresorilor şi a
în reglarea transcripţiei. Aceasta a determinanţi sunt importanţi pentru diacetilazelor histonice asociate lor.
fost repede urmată de identificarea asocierea receptorului estrogenic cu Prob­ab­il, cuplarea ligandului induce
activităţii de acetiltransferază a his­ ERE
(7, 3)
. elib­erarea corepresorilor şi împiedică
tonelor a TAF250, implicând rolul receptorul să recruteze factori SRC care
acetilării histonice în accesarea Proteine modelatoare să promoveze acetilarea histonelor şi să
TFIID la promoter. Activitate de
ale cromatinei
creeze un mediu permisiv transcripţiei
acetiltransferază histonică au şi în prezenţa promoterului
(7, 8)
.
memb­rii familiei SRC: SRC­1, SRC­2 şi O importanţă tot mai mare este dată
e specifică această activitate pentru recrutării de receptorii estrogenici a Concluzii
histonele H3 şi H4. unor complexe proteice ce mediază Studiile efectuate în domeniul
Acetiltransferaza histonică poate avea remodelarea cromatiniană, termen ce se coreglatorilor receptorilor estrogenici
ca sub­strat şi proteine nonhistonice, referă la reglarea dispunerii domeniilor nu au reuşit să determine până în
sugerând rolul acesteia în semnalizarea cromatiniene în care sunt organizaţi prezent întregul mecanism prin care
celulară. nucleozomii. aceştia modulează interacţiunea
Agoniştii determină sinteza de 1. SWI/SNF ­ studiile genetice au arătat receptor­ligand. Se ştie, însă,
coactivatori, ceea ce determină ac­ că aceste proteine ar putea forma cu certitudine, că rolul lor în re­
tivarea acetilazei şi acetilarea histo­ un complex care să dezorganizeze glarea transcripţiei este extrem
nelor cu decondensarea cromatinei cromatina şi că unele din ele au de important, lucru dovedit şi de
în vecinătatea locului de legare a activitate ATP­azică. La nivelul faptul că activitatea lor stă la b­aza
receptorului la ADN. Hiperexpresia ţesutului glandular mamar, aceste mecanismului molecular de acţiune a
SRC­1 stimulează activitatea de proteine interacţionează cu ER în modulatorilor selectivi ai receptorilor
parţial agonist a tamoxifenului, manieră ligand dependentă, la rândul estrogenici.
Bibliografie
1. Tsai M.J., O’Malley B.W. „Molecular mechanisms of action of steroid/ trogen actions Pharmacology Reviews 2003; 27:121-133.
thyroid receptor superfamily members” Biochemistry Reviews, 1994; 9. Osborne C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer, N Engl J
63:451-486. Med, 1998; 339:1.609-1.618.
2. danelian P.S., White R. „Identification of a conserved region required 10. devlin T.M. (ed) Textbook of biochemistry with clinical correlations.
for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone Wiley-Liss, 1997 (4th edition), cap. 26.
receptors” Science, 1992; 241:812-816. 11. Ham J., Parker M.G. Regulation of gene expression by nuclear hor-
3. Martin G., Marden E. „Estrogen Receptor-associated proteins: pos- mone receptors, Cell Biology, 2001; 1:503.
sible mediators of hormone induced transcription”, Science, 1994;
264:1.455-1.458. Abrevieri:
4. Tsai M.J., O’Malley B.W. „Sequence and characterization of a coactiva- SERM - Modulatori Selectivi ai Receptorilor Estrogenici
tor for the steroid hormone receptor superfamily”, Science, 1995; 270: HSP - Proteine de Şoc Termic
1.354-1.357. ERE - Estrogene Response Elements
5. Tsai M.J., O’Malley B.W., McInerney. Analysis of estrogen receptor tran- SRC - Coactivatorul Receptorului Steroid
scriptional enhancement by a nuclear hormone receptor coactivator, NcoR - Corepresorul Receptorului Nuclear
Journal of Biology and Chemistry, 2002; 272:27.629-27.634. SMRT- Corepresorul nuclear al acidului retinoic şi hormonilor tiroidi-
6. Jackson T.A., Richer J.K. The partial agonist activity of antagonist-oc- eni
cupied steroid receptors is controlled by a novel hinge domain-bind- GTF - Factor General de Transcriere
ing coactivator L7/SPA and the corepressors Ncor or SMRT, Molecular SRA - Activatorul ARN al Receptorului Steroid
Endocrinology, 1997; 11:693-705. ERAP - Proteine asociate Receptorilor Estrogenici
7. Cosman F., Lindsay R. Selective Estrogen Receptor Modulators-clini- TF - Secvenţa de nucleotide din molecula AdN ce semnalează situsul de
cal spectrum, Endocrine Reviews, 1999; 3:418-432. iniţiere al transcrierii şi care e recunoscut de ARN polimeraza
8. MacGregor W.J., Jordan V.C. Basic Guide to the mechanism of anties- TBP - Proteina ce leagă secvenţa aminoacidică TATA
Vol. 3, Nr. 2/mai 2007
pag. 117
Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60  |  Page 61  |  Page 62  |  Page 63  |  Page 64  |  Page 65  |  Page 66  |  Page 67  |  Page 68