gineco
ro
biologie moleculară
receptorul. S­au mai descoperit faptul că fenotipul mutant SRC­1 este c. alţi coactivatori
RIP (receptorii de interacţiune a caracterizat prin fertilitate la amb­ele 1. E3 ub­icuitin­protein­ligazele: E6­AP
proteinelor), având mase moleculare sexe, chiar dacă organele reproducătoare şi RPF­1
de 140 şi 160 KDa, dar care nu au dezvoltare redusă ca urmare a unei Recent, s­a descoperit o proteină
interacţionează cu anti­estrogenii stimulări prealab­ile cu hormoni steroizi. care este identică proteinei E6 asociate
legaţi la ER şi care nu se găsesc pe În ciuda asemănării celor trei proteine papilomavirusului, o E3 protein ub­icuitin
receptorii mutanţi. Clonele de ADN SRC, există şi diferenţe structurale, cum ligază care leagă proteinele ce urmează
conţinând RIP 140 au fost găsite la ar fi deleţia unui aminoacid din poziţia 65 a fi degradate în ciclul ub­icuitinei şi
nivelul ţesutului mamar. In vitro a fost în cazul SRC­2 faţă de SRC­1, care stau la care funcţionează drept coactivator al
demonstrată interacţiunea RIP 140 cu b­aza unei imunorectivităţi diferite. În ceea receptorului estrogenic prin porţiunea
tipul sălb­atic de receptor estrogenic, ce priveşte cancerul de sân, s­a constatat ei C­terminală. La nivelul capătului C­
dar nu şi cu cel mutant
(4, 5)
. expresia exagerată în celulele glandei terminal, prin care interacţionează cu
mamare a SRC­3 şi un nivel mai scăzut de ER, există RE­b­oxes. Iniţial, E6­AP a
B. familia src (src = forma clonată SRC­1 şi SRC­2, apreciindu­se că această fost considerată a fi principala cale de
a earp-160) hiperexpresie a SRC­3 ar fi responsab­ilă de degradare a proteinei P53 ­ supresoare
Recrutarea SRC­1 de domeniul de geneza şi progresia tumorii. tumorală, dar acum e cunoscută a
ataşare a ligandului reprezintă etapa­ colab­ora cu RPF­1, proteină ce asigură
limită pentru o transcriere eficientă. Secvenţa LXXLL (L = leucină, X = activitatea receptorilor progesteronici
SRC­1 mutant, conţinând doar capătul orice alt aminoacid) la nivelul ţesutului mamar.
C­terminal, supresează activarea re­ Analiza amănunţită a RIP­140 şi 2. L7/SPA
ceptorului de SRC­1 normal. Studiile SRC a identificat secvenţa LXXLL care Prin studii de hib­ridizare efectuate
au arătat capacitatea SRC­1 de a media s­a denumit receptor estrogen­b­ox utilizând antagonişti de receptori
interacţiunea dintre capătul N­terminal (RE­b­ox), considerată a fi necesară progesteronici, s­a descoperit o
al AF­1 şi cel C­terminal al AF­2, şi suficientă pentru a media legarea nucleoproteină, L7/SPA, a cărei funcţie
indicând faptul că formarea complexului coactivatorilor. Trei tipuri de astfel de nu era cunoscută până atunci. Această
receptor­hormon depinde de b­una secvenţe sunt conservate şi în familia proteină creşte activitatea de parţial
activitate a SRC­1. Datorită faptului SRC. Structura secundară a acestor agonist a tamoxifenului faţă de ER,
că funcţionalitatea SRC­1 depine de secvenţe a arătat că ele formează a­ precum şi activitatea antagoniştilor
conservarea helixului amfipatic al helixuri amfipatice şi că leucinele receptorului progesteronic. Interesant este
AF­2, s­a sugerat că SRC­1 reprezintă formează o suprafaţă hidrofob­ică pe faptul că L7/SPA nu modifică activitatea
coactivatorul lui AF­2. una din feţele helixului. Rolul RE­b­ox antiestrogenilor şi antiprogesteronilor
SRC­1 conţine două domenii ac­ în a media interacţiunea receptor naturali asupra receptorilor.
tivatoare ce se inactivează când sunt estrogenic­coactivator este confirmat 3. TLS = proteina translocată în
transferate pe DBD (domeniu de legare a prin conservarea lui în porţiunile liposarcom; este memb­ru al nucleo­
ADN aparţinând receptorului estrogenic) centrale ale proteinelor SRC, la nivelul proteinelor ce se leagă de ARN
heterolog. Interesant este faptul că SRC­ cărora s­au localizat domenii ce mediază 4. Trip­1, face parte din familia ATP­
1 poate interacţiona cu TFIIB şi TBP. interacţiunea cu receptorul. Mutaţiile azelor
Din familia SRC mai fac parte şi la nivelul RE­b­ox sunt responsab­ile de 5. TAFIIS L
alţi coactivatori: SRC­2, SRC­3. SRC­ ab­olirea interacţiei cu domeniul AF­2 6. NcoA­62, mediază transcripţia
3 creşte activitatea transcripţională a a receptorului estrogenic. În plus, acest ligand dependentă la nivelul re­
altor activatori cum sunt interferonul SRC mutant nu mai participă drept ceptorului estrogenic
(3, 6)
a şi proteina reglatoare a AMPc coactivator al relaţiei estrogen­receptor.
şi, de asemenea, creşte activitatea RE­b­ox recunoaşte secvenţa hidrofob­ică D. coactivatori selectivi-sra (recep-
transcripţională a receptorului estro­ a AF­2 prin intermediul unor reziduuri tor steroid rna activator)
genic a, explicând astfel diferenţele între a căror deleţie face imposib­ilă activarea Când este excesiv exprimat în
LBD (domeniile de ataşare a ligandului) receptorului. celulele mamare, SRA creşte activitatea
ale celor două tipuri de receptori Studiile cristalografice au arătat că receptorilor steroizi de 5­10 ori, fără să
estrogenici. legarea tamoxifenului de ER induce o altereze nivelul b­azal al transcripţiei.
modificare conformaţională helixului SRA nu funcţionează ca o proteină, ci ca
Diversitatea familiei SRC 12, care face ca AF­2 să nu mai poată un factor de transcripţie ARN. Mutanţii
Cele trei proteine din această clasă coopera cu SRC­2. Etapele sunt SRA nu au capacitatea de a fi coactivatori
au în comun o secvenţă de aminoacizi următoarele: RE­b­ox ocupă secvenţele ai receptorilor steroizi.
situată la nivelul capătului N­terminal, hidrofob­ice expuse de lanţurile 3, 4, 5, 12 SRA se exprimă doar în anumite
mai exact la nivelul b­HLH/PAS (b­HLH = ale receptorului estrogenic. Antagoniştii ţesuturi, cum ar fi glanda mamară,
b­asic­helix­loop­helix, pAS = per/Arnt/ induc apoziţia helixului 12 astfel încât creier, unde funcţionează drept
Sim). Această localizare a secvenţei secvenţele hidrofob­ice nu mai sunt coactivator al AF­1 al receptorului
comune de aminoacizi este unică printre expuse pe suprafaţa de interacţiune şi steroid, astfel încât putem spune că
proteinele conţinând domenii PAS. deci interacţiunea dintre ER şi RE­b­ox el conferă specificitate transcripţiei
Studiile efectuate pe şoareci au arătat nu mai poate avea loc
(4, 5)
. steroid receptor mediate
(3)
.
pag. 114 Vol. 3, Nr. 2 /mai 2007
Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60  |  Page 61  |  Page 62  |  Page 63  |  Page 64  |  Page 65  |  Page 66  |  Page 67  |  Page 68