gineco
ro
prezentarea acestor domenii aparatului După leagarea hormonului, ER suferă general de transcriere cu afinitate
de transcripţie. Cum tamoxifenul poate o modificare structurală, se produce mare pentru ADN, ce se suprapune
funcţiona ca un agonist/antagonist şi disocierea proteinelor de şoc termic pe secvenţele adiacente celor
deoarece domeniile de activare sunt ­ legate până în acest moment de corespunzătoare lui TATA ca urmare
exprimate selectiv la nivel celular, domeniul E ­, translocaţia nucleară, a modificării induse de TBP topologiei
s­a emis ipoteza că între cele două dimerizare şi interacţiunea cu ERE ADN. TFIIB recrutează un alt factor
aspecte ar putea exista o legătură. S­a (estrogen response elements) aparţinând general de transcriere, TFIIa ce leagă
constatat că în cazurile în care era selectat ADN. Mai puţin cunoscut este modul ARN polimeraza II. Dacă acest model
AF­1 pentru transcripţie, tamoxifenul de reglare a transcripţiei la nivelul de transcriere implică activarea şi
acţiona ca un antagonist pur (AF­1 este complexului receptor estrogenic ­ ADN. ataşarea succesivă a factorilor generali
recrutat la nivelul glandei mamare), Se ştie însă că GTF ( factor general de de transcriere, se pare că transcrierea
iar în cazurile în care era selectat transcriere), recrutat de receptor în b­azală se realizează pornind de la
pentru transcripţie AF­2, tamoxifenul momentul acţionării ADN, mediază nişte complexe preformate conţinând
acţiona ca un agonist parţial (AF­2 transcripţia b­azală, în timp ce moleculele factori generali de transcriere şi ARN
este recrutat la nivelul osului, uterului, coreglatorii cresc sau scad rata polimeraza II
(3)
.
sistemului cardiovascular). Astfel se transcripţiei şi comunică cu GTF şi ARN
explică activitatea de modulator selectiv polimeraza II. Procesul de transcripţie Coactivatorii receptorilor
al receporului estrogenic a tamoxifenului. este mediat de ARN polimeraza II. Pasul
estrogenici şi proteinele
În ţesuturi cum este glanda mamară, iniţial este legarea TFIID la promoter (o
tamoxifenul desfăşoară doar activitate secvenţă de nucleotide din molecula de
asociate acestora
antagonistă, prin recrutarea AF­1, pe când ADN ce semnalează situsul de iniţiere
la nivelul osului, uterului şi sistemului a transcrierii şi care e recunoscut de a. proteinele asociate receptorilor
cardiovascular, desfăşoară acivitate ARN polimerază, face parte din GTF), estrogenici
agonistă parţială prin recrutarea AF­2. În la distanţă mică faţă de situsul de ERAP­140 şi ERAP­160 sunt proteine
timp s­au creat derivaţi de tamoxifen cu transcriere. asociate receptorilor estrogenici; ele
activitate unică, cum este GW5638, ce TFIID funcţionează ca un complex controlează transcrierea, ab­senţa re­
previne pierderea de masă osoasă la multiproteic compus din TBP (TATA ­ crutării lor făcând ca acest proces să
femelele de şoarece ovariectomizate, b­inding protein) şi din TAFIIS ( factorii fie deficitar. Mai mult, antagonistul
dar nu are şi efecte pe uter. S­a arătat asociaţi TBP). După legarea TFIID, estrogenic 4­hidroxi­tamoxifenul
că GW5638 putea inhib­a AF­1, AF­2, urmează legarea lui TFIIB, un factor nu permite interacţiunea ERAP cu
precum şi activitatea de parţial agonist
a tamoxifenului, de aici rezultând
faptul că AF­2 nu este necesar pentru
protecţia osului, dar este necesar
pentru activitatea uterotrofică
(10, 11)
.
După b­iologia receptorilor estrogenici,
vor fi prezentaţi în continuare coreglatorii
acestora, molecule al căror mecanism de
acţiune nu este încă pe deplin cunoscut,
dar care au un rol extrem de important în
modularea interacţiunii dintre receptorii
estrogenici şi liganzii lor.
Coreglatorii receptorilor
estrogenici
Coreglatorii sunt coactivatori sau
corepresori ce modulează transcripţia.
Coactivatorii sunt definiţi ca molecule,
care interacţionând cu receptorii
nucleari, în cazul nostru ­ receptorii
estrogenici, activează transcripţia,
în timp ce corepresorii o inhib­ă. Cu
toate acestea, nici coactivatorii nici
corepresorii nu modifică transcripţia
b­azală. Aceste molecule funcţionează
ca “porţi” ce împiedică transmiterea
semnalelor de transducţie de la nivelul
receptorului.
Vol. 3, Nr. 2/mai 2007
pag. 113
Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60  |  Page 61  |  Page 62  |  Page 63  |  Page 64  |  Page 65  |  Page 66  |  Page 67  |  Page 68