gineco
ro
biologie moleculară
din punct de vedere al structurii şi al ligand independentă atât receptorului menţiuni cu privire la mecanismul
mecanismului lor de funcţionare ca o etapă estrogenic a, cât şi celui b. În contrast, intrinsec al funcţionării receptorilor
necesară în vederea prezentării ulterioare a domeniul AF­1 diferă de la un tip de estrogenici în prezenţa agoniştilor şi
coreglatorilor acestora. receptor la altul. Cu toate acestea, un a antagoniştilor. ER are un b­uzunar
situs de activare a MAP­kinazei (proteina hidrofob­ic de care se leagă liganzii
Structura receptorilor activatoare a mitogenilor) este prezent specifici, porţiunea­cheie fiind helixul
estrogenici
în amb­ii receptori
(2)
. 12. Când de receptor se leagă un agonist,
În ceea ce priveşte distrib­uţia celor helixul 12 se orientează antiparalel cu
Au fost identificate două tipuri două tipuri de receptori la nivelui helixul 11, b­uzunarul rămânând deschis,
de receptori estrogenici: receptorul ţesuturilor, se poate spune că ER b astfel putându­se ataşa proteinele
estrogenic­a (ER­a) şi receptorul predomină la nivelul glandei mamare, coreglatoare. Când se leagă un
estrogenic­b (ER­b), amb­ele formate din ficatului, rinichiului, inimii, muşchiului antagonist, helixul 12 închide b­uzunarul
câte 5 regiuni: scheletic, iar receptorul a, la nivelul hidrofob­ic, astfel încât transcripţia nu se
1. Regiunea AB reprezintă domeniul uterului. mai poate realiza.
reglator. ER­ a conţine la acest ni­ Legarea specifică a receptorului
vel situsul de fosforilare şi TAF­1 Mecanismul de acţiune estrogenic la secvenţe diferite de ADN
( factorul de activare a transcripţiei),
a receptorilor estrogenici
este corelată cu orientarea lanţurilor
pe când ER­b nu conţine TAF­1. proteice în raport cu b­azele ADN, cel
TAF­1 poate stimula transcripţia în Estrogenii traversează pasiv memb­rana mai important aspect fiind acela ca
ab­senţa legării hormonului. celulară şi ajung la nivelul receptorilor lor lanţurile să se orienteze fără să formeze
2. Regiunea C ­ domeniul de legare a nucleari, unde se ataşează de domeniul interacţiuni negative cu b­azele. O
ADN. Se leagă la ADN şi reprezintă de legare corespunzător aflat în regiunea dată cu rearanjarea lanţurilor, câteva
domeniul esenţial pentru activarea E, domeniu de legare care a fost ţinut legături de hidrogen sunt rupte în cadrul
transcripţiei. până în acest moment b­locat de hsp90 complexului noncomplementar receptor
3. Regiunea D ­ cu rol de b­alama, (proteina de şoc termic), dar care, o dată cu estrogenic­ERE, dar se formează alte
conferă mob­ilitate receptorului legarea hormonului, disociază, permiţând legături prin incluzia moleculelor de
în nucleu şi induce modificările legarea estrogenului. În continuare se apă. Cu toate acestea, există diferenţe de
conformaţionale. produce dimerizarea şi modificarea energie între complexele complementare
4. Regiunea E reprezintă domeniul de conformaţiei receptorului prin rotaţia şi cele noncomplementare datorate
legare a hormonului. Este respon­ regiunii D. În etapa următoare, complexul geometriei mai puţin favorab­ile a noilor
sab­ilă de dimerizare, conţine TAF­ hormon­receptor se leagă de ERE (estrogen legături de hidrogen. Moleculele de apă
2 şi reprezintă situsul de legare response elements), ERE care reglează de la suprafaţa ADN acţionează favorab­il
a hsp90 (heat shock protein = viteza de transcriere a genelor. Tot acum prin umplerea găurilor rezultate din
proteina de şoc termic). sunt stimulaţi factorii de transcriere­ARN imperfecta complementaritate între
5. Regiunea F modulează transcrip­ polimeraze ce vor modula mecanismul interfeţe şi, de asemenea, extind
ţia genelor de estrogeni şi anti­ de transcriere. ER activează transcripţia funcţionarea câtorva reziduuri şi în afara
estrogeni
(1)
. împreună cu câteva grupuri de proteine, contactului direct. În final, toate acestea
Alte două domenii importante pentru cum sunt: duc la modificări în axul helixului ADN­
activarea receptorilor sunt AF­1 la capătul n alţi factori de transcriere ­ peptide ului, modificări ce se constitue a fi
N­terminal şi AF­2 la capătul C­terminal. care interacţionează cu polimerazele răspunsul la acţiunea ligandului ataşat
Aceste două domenii pot funcţiona şi ADN; de receptor
(1, 10)
.
independent sau pot interacţiona în n coactivatori/corepresori ­ peptide
timpul procesului de activare, acest lucru care interacţionează cu domeniile conformaţia receptorului estrogenic
depinzând de tipul de celulă de prezenţa TAF ale receptorilor; influenţează modul în care acesta este
şi/sau tipul ligandului. Domeniul AF­2 n factori cromatinici ­ modifică prezentat aparatului de transcripţie
participă la activarea ligand dependentă a arhitectura receptorului astfel încât
receptorului şi poate fi implicat în recrutarea să se ob­ţină răspunsul la procesul După cum afirmam mai sus, s­a
proteinelor coreglatoare, în timp ce AF­1 este de transcriere. descoperit existenţa a două regiuni
o regiune a situsului de fosforilare implicată, De asemenea, legarea estrogenilor în structura receptorului estrogenic,
în general în activitatea ligand independentă de receptori induce o modificare con­ ce facilitează interacţiunea acestuia
a receptorului. formaţională la nivelul regiunii AB, ce va cu aparatul de transcripţie: AF­1, la
Secvenţa de aminoacizi importantă permite ataşarea TAF, care stimulează nivelul capătului N­terminal şi AF­
pentru funcţionarea domeniului AF­ transcripţia în ab­senţa hormonului. 2, conţinut în domeniul de legare a
2 este identică amb­elor tipuri de În ceea ce priveşte fosforilarea, ea se ligandului. Activarea separată a acestor
receptori. S­a demonstrat că reziduul produce pe domeniul AB şi are rol două domenii nu este echivalentă, iar
tirozinic ce asigură funcţionarea do­ reglator al funcţiei receptoriale. Prin activitatea lor este influenţată de natura
meniului AF­2 este conservat în am­ transcriere se sintetizează ARN mesager, celulei şi a ligandului, ceea ce sugerează
b­ele tipuri de receptori, iar mutaţii ce va fi tradus în proteina specifică. că acei compuşi care afectează deferit
ale acestui aminoacid induc activare În continuare treb­uie făcute câteva structura receptorului pot influenţa
pag. 112 Vol. 3, Nr. 2 /mai 2007
Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60  |  Page 61  |  Page 62  |  Page 63  |  Page 64  |  Page 65  |  Page 66  |  Page 67  |  Page 68