82 FORMACIÓN CONTINUA Uso clínico de células madre mesenquimales
Nuevos tratamientos inmunomoduladores en medicina veterinaria
En este artículo describimos la enorme utilidad clínica de una de las capacidades más sorprendentes de la terapia celular con células madre mesenquimales: su capacidad inmunorreguladora.
Antonio J. Villatoro Jiménez y Fernando Fariñas Guerrero ImmuneStem: Instituto de Inmunología Clínica y Terapia Celular. Málaga
immunestem@immunestem.com www.immunestem.com Imágenes cedidas por los autores
El tratamiento de enfermedades de ori- gen inmunomediado representa un reto terapéutico en multitud de especialidades veterinarias en las que estamos limitados por el empleo de determinados productos (corticoesteroides e inmunomoduladores), que muchas veces tienen que ser adminis- trados de por vida, con importantes efectos secundarios y pocas alternativas curativas. Las células madre mesenquimales (MSC) son células indiferenciadas multipotencia- les, no hematopoyéticas, con capacidad de autorrenovación, localizadas en diver- sos tejidos adultos o extraembrionarios, que proceden de la capa embrionaria del mesodermo. Además de su función como reservorio de células indiferenciadas para la regeneración de los tejidos donde se ubican, cada vez hay más evidencias de que su mecanismo de acción se realiza por efectos inmunomoduladores y antiinflama- torios, mediante la liberación de una gran variedad de sustancias bioactivas con efec- tos autocrinos y paracrinos. Entre todos sus mecanismos de acción, la habilidad de modular el sistema inmu- nitario desempeña un papel fundamental en casi todos los efectos terapéuticos atri- buidos a estas células. Dicha influencia es ejercida tanto sobre inmunidad innata como adaptativa, a través de diferentes mecanismos, como es el contacto directo célula a célula y la secreción de diferentes sustancias solubles (IDO, NO, IL-10, PGE2, TGF-β, etc.), que varía con la especie y la fuente celular (figura 1).
Inmunidad innata
Estallido respiratorio
Apoptosis Neutrófilo Células T INF-γ Células NK TNF-α
Presentación antígenos Diferenciación
Factores de secreción: HGF
Prostaglandina E2 IDO HO-1 TGF-β
Óxido nítrico Células dendríticas Figura 1. Esquema del efecto inmunomodulador de las MSC sobre las células del sistema inmunitario. 178 Células B
CD4+ y CD8+ Proliferación de células T
INF-γ IL-4
MSC La influencia sobre la inmunidad innata
la ejerce a través de la secreción de IDO, PGE2 y TGF-β que actúan sobre las célu- las NK suprimiendo su proliferación, la producción de citoquinas y su citotoxici- dad frente a diversos objetivos. Disminu- yen la función y maduración de las células dendríticas, mediada por la IL-6 producida por las propias MSC, lo que conlleva una falta de respuesta de las células T. Además son capaces de reprogramar los macrófagos de un fenotipo proinflamatorio M1 hacia un fenotipo antiinflamatorio M2, capaz de regular la respuesta inmunitaria. Sobre la inmunidad adaptativa demues- tran un aspecto muy interesante de inmu- norregulación por su amplia capacidad de acción tanto sobre la inmunidad celular (Th1) como la humoral (Th2).
Hay factores limitantes, como la edad y enfermedades concomitantes, que tienen un impacto negativo en la calidad y capacidad regenerativa de las MSC.
Se considera que uno de los mayores mecanismos de inmunomodulación por las MSC es la regulación de las células T, tanto los CD4+ CD8+
colaboradores, como los citotóxicos, realizada de forma pri-
maria vía secreción de factores solubles. Inhiben la proliferación de las células T, tanto in vitro como in vivo, al detener su división, y disminuyen la secreción de citoquinas inflamatorias por parte de dife- rentes poblaciones de células inmunes al suprimir la respuesta de las células T vír- genes y de memoria.
Las MSC no solo suprimen las funcio- nes Th1, sino también la Th17 a través de
Inmunidad adaptativa
factores solubles y de contacto celular, al igual que inhiben los linfocitos T CD8+ citotóxicos vía secreción de PGE2, IDO y TGF-β. Por otro lado, también regulan la respuesta de las células T desplazando la respuesta inmunitaria de Th1 a Th2. Respecto a la inmunidad humoral (Th2), modulan las funciones de los linfocitos B mediante la supresión de la diferenciación celular y la producción de inmunoglobuli- nas por las células plasmáticas. Su capacidad inmunorreguladora tam- bién se complementa gracias a su impor- tante potencial para promover la generación y mantenimiento de la actividad de diferen- tes tipos de células T reguladoras. Las MSC también presentan la habilidad de migración y anidamiento hacia el lugar de la lesión en respuesta a las sustancias allí liberadas. Por otro lado, gracias a su considera- ción de inmunoprivilegiadas, por la falta de expresión de MHC-II y moléculas coestimuladoras (CD40, CD80 y CD86), pueden emplearse de manera alogénica, ya que escapan del reconocimiento y la acción de células T y NK.
En veterinaria las princiaples fuentes de MSC en terapia celular son las que pro- ceden de médula ósea y tejido adiposo. Entre ellas muestran diferencias respecto a cantidad, proliferación, capacidad de dife- renciación, fenotipado, propiedades inmu- nomoduladoras, etc. Otro aspecto de gran interés para su uso clínico es la existencia de factores limitan- tes como la edad y enfermedades conco- mitantes, que tienen un impacto negativo en la calidad y capacidad regenerativa de las MSC.
Inmunoterapia con MSC en oftalmología
Como ya se vio en un capítulo anterior
de esta especialidad (Argos 176), la inmu- noterapia con MSC ha supuesto una gran revolución en el tratamiento de patologías inmunomediadas con malas alternativas terapéuticas que afectan al ojo, como la queratoconjuntivitis seca, queratitis prolife- rativa felina, queratopatías y uveitis inmu- nomediadas, etc.
Inmunoterapia con MSC en dermatología
El empleo de MSC de diferentes fuentes
representa en la actualidad una realidad terapéutica en el tratamiento de algunas dermatosis inmunomediadas de difícil curación, tanto en medicina humana como veterinaria.
Dermatitis atópica La dermatitis atópica canina (DAC) es una enfermedad multifactorial crónica que presenta bastantes similitudes con la enfer- medad humana. Es la dermatopatía más frecuente del perro.
Se caracteriza por una disfunción de
la barrera de la piel donde se describen alteraciones de su composición lipídica (ceramidas) y proteica (filagrina), del estrato córneo y pérdida de agua transepi- dérmica, que predispone a una mayor penetración de alérgenos. La piel de indi- viduos atópicos tiende a producir menos antimicrobianos (defensinas, catelicidinas, etc.), con la predisposición a la infección secundaria típica de esta patología. Agen-
El efecto inmunomodulador de la terapia con MSC ha demostrado una importante mejoría del cuadro clínico de la DAC gracias a sus efectos sobre la inhibición de la activación de células T y B, liberación de citoquinas antiinflamatorias, disminución de la producción de IL-4 e INF-γ y la producción de IgE.
Gracias a su resistencia a la criopreser- vación permiten la creación de bancos celulares que facilitan la logística necesa- ria para estas terapias avanzadas con una rápida iniciación del tratamiento, lo que evita la extracción de tejido, seleccionando a los mejores candidatos donantes, y per- mite personalizar la terapia.
Actualmente la inmunoterapia con MSC se emplea con éxito como elemento tera- péutico en diferentes patologías de origen inmunomediado, tanto en humanos como en animales, existiendo un importante número de estudios clínicos en medicina humana en el tratamiento de multitud de patologías inmunomediadas (
www.clini-
caltrials.gov). Vamos a comentar este tipo de pato- logías en las que actualmente están más descritos su empleo clínico y su efecti- vidad.
tes infecciosos como Staphylococcus pseu- dintermedius, Staphylococcus intermedius y Malassezia pachydermatis, agravan el cuadro de la DAC (piodermas y otitis), y producen fenómenos de sensibilización alérgica frente a estos gérmenes, indu- ciendo grandes cantidades de anticuerpos IgE.
Los queratinocitos tienen un importante papel inmunológico; actúan como células primordiales para el establecimiento de procesos inflamatorios cutáneos y pueden llegar a producir una serie de citoquinas que desencadenan todo el proceso. Desde el punto de vista inmunopato- lógico, la DAC es compleja e involucra muchos tipos de células y vías inflamatorias en su desarrollo, progresión y patología. En la DAC los animales atópicos muestran una tendencia patológica a la producción de IgE específica para alérgenos, lo que
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