MF mediREPORT Edukační a inzertní příloha časopisu Tempus medicorum
INKRETINY
Využití inkretinů v praxi
R
oli inkretinového systému popr- vé charakterizoval Elrick, který popsal, že enterální podání glu- kózy má za následek potentnější
inzulinotropní stimul – ve srovnání s izogly- kemickou intravenózní zátěží (u diabetiků 2. typu je tento efekt výrazně redukován). Na dávkově dependentním vztahu mezi B buněčnou responzivitou na glukózu se po- dílí především GLP-1 (glucagon-like peptid 1), který je zodpovědný za více než 60 % inkre- tinového efektu, avšak těžké zhoršení inzu- linotropních účinků druhého inkretinového hormonu GIP (glucose-dependent insulino- tropic peptide) dále přispívá ke zhoršenému účinku inkretinu u těchto pacientů. Účinek na sekreci inzulinu je glukózodependentní a svým komplexním účinkem ovlivňuje post- prandiální glykemii a glykemii nalačno.
GLP-1 dovede u diabetiků 2. typu normalizovat řadu poruch • zvyšuje citlivost B buněk k sekrečním podnětům (restauruje 1. fázi inzulinové sekrece)
• snižuje sekreci glukagonu – snižuje výdej glukózy hepatocyty
• zpomaluje gastrické vyprazdňování • zvyšuje inzulinem stimulovaný metabolis- mus glukózy v tukových tkáních
18
• popsány jsou renální účinky, neuro- a kar- dioprotektivní
• v experimentu snižuje tempo B buněčné apoptózy a podporuje proliferaci B buněč- ných linií
V klinice však nemohlo být využito tohoto příznivého účinku na metabolismus diabeti- ka, protože aktivita GLP-1 trvá v organismu jen dvě až tři minuty. Jeho účinnost je pře- rušena dipeptidylpeptidázou 4 (DPP-IV). Aktivní formy GLP-1 (GLP-1(7-37)
a GLP-1 (7-36)
amid) jsou za normálních okolností de- gradovány do 2–3 minut po svém uvolnění v neaktivní variantu GLP-1 (9-36)
. Především
tento fakt způsobený rychlou proteolytic- kou degradací a inaktivací všudypřítomným enzymem DPP-IV a renální eliminací vedl k vývoji dvou skupin léčiv: 1. K vývoji inkretinových mimetik – pa- tří sem analoga GLP-1 (exenatidu, poprvé představenému v roce 2005), která jsou re- zistentní na působení DPP-IV a jsou cha- rakterizována především značně delšími poločasy. V literatuře bývá upřednostňován název agonisté GLP-1. 2. K vývoji inhibitorů DPP-IV (sitaglipti- nu poprvé představenému v roce 2007), což představuje terapeutickou alternativu spo- čívající v zamezení rychlé degradace GLP-1, čímž se prodlužuje jeho účinek.
Inkretinová mimetika a analoga Exenatid (Byetta – Eli Lilly) je syntetická verze exendinu 4, který byl objeven v krvi a izolován ze slin ještěrky Heloderma sus- pectum (Gila monster) jako odpověď na po- travu. Exendin 4 je významně potentnější ve svém účinku než GLP-1 právě v důsledku rezistence k inaktivaci enzymu DPP-IV, a tím má i pro- trahovanější fyziologické působení (18–41 minut). Jeho farmakologické vlastnosti jsou obdobné. S exenatidem (Byetta) jsou již letité zkušenosti z běžné klinické praxe. Společným znakem všech inkretinových mimetik, a to platí i pro exenatid, je to, že jsou to peptidy a je nutno je podávat v s. c. injekci. Vážou se a aktivují GLP-1 receptor a vykazují celou škálu biologických (antidiabetických) aktivit známých u GLP-1. Exenatid se aplikuje subkutánně v základ- ní dávce od 5 do 10 µg 2x denně s dobrým efektem u pacientů s diabetem 2. typu. Apli- kuje se pomocí předplněného pera. Zlep- šuje kompenzaci o průměrné 1,1 % HbA1c (v absolutním vyjádření) oproti vstupní hodnotě. Výsledky jsou podobné u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními či jejich kombinací s metformi- nem nebo sulfonylureou. Zvláště příznivý je konzistentní pokles hmotnosti, který se pohybuje od 2 do 4 kg během půlroční léč- by a otevřené pokračovací studie po dobu 3 let sledování prokazují navíc setrvalý úby- tek tělesné hmotnosti. Exenatid aplikovaný před jídly významně ovlivňuje postprandi- ální glykemii aplikován před jídly. Pokud je aplikován po jídle, není efekt tak dobrý. Jeho primární výhodou před ostatními antihy- perglykemickými léky je skutečnost, že při podávání nezpůsobuje hypoglykemii, a dále schopnost podporovat sekreci inzulinu do- konce i u diabetiků, kteří již neodpovídají na léčbu SU-PAD. Mezi nejčastějšími ne- žádoucími účinky bývají uváděny projevy gastrointestinálního diskomfortu, které jsou závislé na dávce a často v průběhu terapie spontánně mizí. Důkazy o dobrém klinickém efektu exenatidu samotného i v kombinaci s metforminem a/nebo sulfonylureou doklá- dají mnohé studie a ve všech byla prokázána dobrá klinická účinnost. Další vývoj inkreti- nových mimetik směřuje jak ke snížení rizika nežádoucích účinků, tak k prodloužení doby účinku, tedy ke snížení počtu nutných paren- terálních aplikací. Vzhledem k příznivým vý- sledkům studií lze očekávat, že i k nám přijde nová forma exenatidu, kterou lze aplikovat pouze jednou týdně.
MF MEDIREPORT / ČERVENEC–SRPEN 2010
Ilustrační foto:
shutterstock.com
Ilustrační foto na titulní straně:
shutterstock.com
Page 1 |
Page 2 |
Page 3 |
Page 4 |
Page 5 |
Page 6 |
Page 7 |
Page 8 |
Page 9 |
Page 10 |
Page 11 |
Page 12 |
Page 13 |
Page 14 |
Page 15 |
Page 16 |
Page 17 |
Page 18 |
Page 19 |
Page 20 |
Page 21 |
Page 22 |
Page 23 |
Page 24 |
Page 25 |
Page 26 |
Page 27 |
Page 28 |
Page 29 |
Page 30 |
Page 31 |
Page 32 |
Page 33 |
Page 34 |
Page 35 |
Page 36 |
Page 37 |
Page 38 |
Page 39 |
Page 40 |
Page 41 |
Page 42 |
Page 43 |
Page 44 |
Page 45 |
Page 46 |
Page 47 |
Page 48 |
Page 49 |
Page 50 |
Page 51 |
Page 52