FARMAKOTERAPEUTICKÉ INFORMACE Měsíčník pro lékaře a farmaceuty


Obsah Farmakoterapie plicní arteriální hypertenze – 2. část ..................1


Rosuvastatin – riziko vzniku diabetes mellitus ..............................4 Modafinil – omezení indikací ........................................................... 4


FARMAKOTERAPIE PLICNÍ ARTERIÁLNÍ HYPERTENZE 2. část


Antagonisté receptorů pro endothelin Aktivovaný endothelinový systém u PAH lze ovlivnit duální nebo selektivní blokádou endothelinových receptorů. Otázka superiority jedné ze strategií je nadále předmětem diskusí.


Bosentan je duální antagonista receptorů pro endothelin


s výraznější afinitou k receptoru ETA. Bosentan je první schvá- lený perorální lék u PAH. Jeho efekt na signifikantní zlepšení funkční zdatnosti, hemodynamických parametrů a přežívání nemocných byl prokázán v řadě klinických studií, zejména u idiopatické PAH, ale také u PAH asociované se systémový- mi onemocněními pojiva, vrozenými srdečními vadami a HIV infekcí (tab. 6)15,16/. Doporučené dávkování bosentanu je 62,5 mg dvakrát denně po dobu prvních čtyř týdnů, dále 125 mg dvakrát denně. K hlavním nežádoucím účinkům bosentanu patří reverzibilní a na dávce závislá hepatopatie. Vyskytne se asi u 11 % léčených. Kontrola jaterních testů je nutná po 2 týd- nech od zvýšení dávky a dále v měsíčních intervalech během léčby. K normalizaci testů vede redukce dávky nebo přerušení léčby. Bosentan může zejména v prvních týdnech léčby vést ke zvýšení retence tekutin s nutností posílení diuretické léč- by. Dále může navozovat anémii, je teratogenní a interaguje s metabolismem warfarinu. Bosentan je indikován především u pacientů s PAH ve stádiu NYHA II a III, kteří nemají zacho- valou vazoreaktivitu nebo u nichž došlo k selhání léčby bloká- tory kalciových kanálů.


Sitaxsentan je prakticky selektivní antagonista endothelinové-


ho receptoru ETA. Jeho účinek u PAH byl studován v dávkách 50, 100 a 300 mg jednou denně per os17,18/. Dávka 300 mg


Bosentan (Studie 351)15/


Počet nemocných 32 Trvání (měsíce) NYHA I (%) NYHA II (%) NYHA III (%) NYHA IV (%)


3 0


100 0


Test 6min. chůze +76 m Hemodynamika


Klinické příhody FI l Číslo 1/2011


zlepšena sníženy


Bosentan (BREATHE-1)16/


213 4


0


91 9


+44 m –


sníženy


je z hlediska hepatotoxicity neakceptovatelná. Dávka 100 mg jednou denně vede ke zlepšení hemodynamických parametrů a k signifikantnímu zlepšení vzdálenosti při testu šestiminu- tovou chůzí. Spektrum nežádoucích účinků je obdobné jako u bosentanu. K elevaci transamináz nad trojnásobek normy dochází u 3-5 % pacientů léčených 100 mg sitaxsentanu.


Ambrisentan je vysoce selektivní antagonista endothelinové-


ho receptoru ETA. V dávkách 1 mg, 2,5 mg, 5 mg a 10 mg jed- nou denně zlepšuje vzdálenost při testu šestiminutovou chůzí, hemodynamiku a prodlužuje dobu do klinického zhoršení19/. Elevace transamináz nad trojnásobek normy se vyskytuje zhruba u 3 % léčených nemocných. Na rozdíl od sulfonami- dových antagonistů receptorů pro endothelin (bosentan, sitax- sentan) nebyla u ambrisentanu popsána významnější léková interakce při současném podání warfarinu nebo sildenafilu. Je indikován u nemocných s PAH ve funkční třídě NYHA II a III. Léčba je zahajována dávkou 5 mg jednou denně a v pří- padě snášenlivosti lze dávku zvýšit na 10 mg jednou denně.


NO a inhibitory fosfodiesterázy 5 NO je potentní vazodilatátor, jehož hlavním zdrojem v plicích je cévní endothel a epitel dýchacích cest. Lokální produkce NO promptně a citlivě reguluje perfuzi v závislosti na alveolár- ní ventilaci. NO je syntetizován prostřednictvím NO syntázy z aminokyseliny L-argininu. NO zvyšuje syntézu intracelulár- ního GMP (guanosin monofosfát), který je degradován v pli- cích zejména účinkem PDE-5 (fosfodiesteráza 5). Pro PAH je charakterická nedostatečná produkce endogenního NO.


Tabulka 6. Randomizované studie s antagonisty endotelinových receptorů u PAH


Sitaxsentan (STRIDE-1)17/


178 3


33 66 1


+34 m


zlepšena sníženy


Ambrisentan (ARIES-1)19/


201 12 3


32 58 7


+31 m (5 mg) +51 m (10 mg)


NS


Ambrisentan (ARIES-2)19/


192 12 2


45 51 2


+59 m (5 mg) +32 m (2,5 mg)


redukovány 1


1 2011


Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60