Інгредієнти для фармації «Фармацевтична галузь», № 3 (96), червень 2023
ки допоміжних речовин повинні надавати відповідну інформацію, щоб допомогти власникам реє- страційних посвідчень в оцінці ри- зиків наявності домішок нітрозамі- нів у готовому лікарському засобі.
Стратегії зниження ризиків Стратегії зниження ризиків, ок- реслені FDA та EMA, включають розробку рецептур і кваліфікацію постачальників з акцентом на зменшенні кількості утворених ні- трозамінів. Розробка рецептур передбачає
зміну складу препарату із введен- ням допоміжних речовин, що ма- ють нижчий вміст нітритів, для при- гнічення утворення нітрозамінів. Як стратегії пригнічення утворення нітрозамінів пропонують також включення антиоксидантів, таких як аскорбінова кислота або альфа- токоферол, та підвищення рівня рН мікросередовища. Кваліфікація постачальників –
це рекомендована стратегія, ви- кладена в інструкціях FDA, яка може мати мінімальний вплив на реєстраційне досьє лікарського засобу. Цей підхід ґрунтується на помітних варіаціях рівнів нітратів і нітритів у різних партіях допоміж- них речовин і в різних постачаль- ників (Boetzel та співавт., 2022). Зазвичай постачальники допоміж- них речовин надають інформацію про наявність нітритів виключно на основі оцінки ризиків, тоді як у деяких випадках вміст нітритів визначають за допомогою менш чутливих аналітичних методів. Внаслідок цього розрізнити таких постачальників досить складно.
Варіабельність вмісту нітритів у різних допоміжних речовинах Розуміння варіабельності рівнів нітритів у різних допоміжних речо- винах різних постачальників та у різних серіях є цінним для власни- ків реєстраційних посвідчень, які розглядають доцільність зміни ре- цептур або стратегій кваліфікації постачальників. Wu та співавт. (2011) досліджували рівні нітритів і нітратів у різних допоміжних речо-
винах та виявили широко розпов- сюджені домішки, вміст яких змі- нювався залежно від типу допо- міжної речовини та постачальни- ка. Незначні відмінності у вироб- ництві, такі як технологічна вода, етапи кислотного титрування та сушіння, були запропоновані як фактори, що спричиняють появу цих домішок. Згідно з інформа- цією, розміщеною у базі даних «Ні- трити в допоміжних речовинах», що розробила компанія Lhasa Limited, як описано в статті Boetzel та співавт., було виявлено значні відмінності у рівнях нітритів між допоміжними речовинами різних постачальників. В табл. 1 наведено середні рів-
ні нітритів у восьми постачальни- ків мікрокристалічної целюлози (МКЦ) згідно з даними Boetzel та співавт. (2022). Важливо зазначи- ти, що кількість проаналізованих зразків відрізнялася для кожного постачальника. Для одержання до- даткової інформації читачі можуть ознайомитися з оригінальною статтею. Середні рівні нітритів мо- жуть суттєво відрізнятися між по- стачальниками, з коливаннями у понад 16 разів. Для допоміжних речовин, наяв-
них у рецептурі в значних кількостях, таких як наповнювачі, вплив домі- шок є відносно високим порівняно з інгредієнтами, що вводять у низьких дозах, такими як дезінтегранти, ков- зні речовини та мастила. Однак на- віть для допоміжних речовин, які вводять у низьких дозах, окремі ви- падки можуть потребувати розгляду. Наприклад, кросповідон, суперде- зінтегрант, показав рівень нітритів у 9–12 разів вищий, ніж у таких наповнювачів, як МКЦ і лактоза. Отже, внесок нітритів від кроспові- дону все ще може бути значним,
незважаючи на його нижчу кон- центрацію. Заміна кросповідону на натрію кроскармелозу, що має в 15 разів нижчий середній вміст ні- тритів, може бути оптимальним ва- ріантом для рецептур, що містять АФІ, схильні до розпаду (Boetzel та спів авт., 2022).
Рівні нітритів у допоміжних речовинах виробництва компанії DFE Pharma DFE Pharma як постачальник допо- міжних речовин активно вирішує проблеми утворення нітрозамінів. Використовуючи досвід своєї мате- ринської компанії Friesland Campina, яка займалася вивчен- ням нітрозуючих засобів у харчовій промисловості, DFE Pharma роз- почала підтримку власників реє- страційних посвідчень в оцінці ри- зиків, пов’язаних з нітрозамінами. Компанія розробила комплексну анкету, яка охоплює такі фактори ризику, як структура допоміжної речовини, процес виробництва, тип води, використання розчинни- ка, наявність амінів і застосоване обладнання. Результати показали дуже низьку ймовірність наявності нітрозамінів та нітрозуючих засо- бів, що було підтверджено аналі- тичними даними, які демонстру- ють, що вміст нітрозамінів, нітратів та нітритів був нижче за межу ви- явлення. Спочатку використаний метод
кількісного визначення не був достат- ньо чутливим для виявлення низьких рівнів нітритів у допоміжних речови- нах. Для вирішення цієї проблеми було застосовано більш чутливий метод, а саме ISO 14673-2:2004 (E) «Сегментований аналіз потоку». Незважаючи на те, що цей метод був валідований для молока та мо- лочних продуктів, а не для допо-
Таблиця 1. Медіани рівня нітритів у МКЦ різних постачальників (Boetzel та співавт., 2022), ppm = мкг/г
Показник Рівень нітритів, ppm Постачальник МКЦ
№ 1 № 2 № 3 № 4 № 5 № 6 № 7 № 8 1,0
0,1 1,0 0,2 1,0 1,2 0,2 1,6
www.promoboz.com
ПОВЕРНУТИСЯ ДО ЗМІСТУ
39
Page 1 |
Page 2 |
Page 3 |
Page 4 |
Page 5 |
Page 6 |
Page 7 |
Page 8 |
Page 9 |
Page 10 |
Page 11 |
Page 12 |
Page 13 |
Page 14 |
Page 15 |
Page 16 |
Page 17 |
Page 18 |
Page 19 |
Page 20 |
Page 21 |
Page 22 |
Page 23 |
Page 24 |
Page 25 |
Page 26 |
Page 27 |
Page 28 |
Page 29 |
Page 30 |
Page 31 |
Page 32 |
Page 33 |
Page 34 |
Page 35 |
Page 36 |
Page 37 |
Page 38 |
Page 39 |
Page 40 |
Page 41 |
Page 42 |
Page 43 |
Page 44 |
Page 45 |
Page 46 |
Page 47 |
Page 48 |
Page 49 |
Page 50 |
Page 51 |
Page 52 |
Page 53 |
Page 54 |
Page 55 |
Page 56 |
Page 57 |
Page 58 |
Page 59 |
Page 60 |
Page 61 |
Page 62 |
Page 63 |
Page 64 |
Page 65 |
Page 66 |
Page 67 |
Page 68 |
Page 69 |
Page 70 |
Page 71 |
Page 72
