This page contains a Flash digital edition of a book.
oncolog-hematolog
ro
Tabelul 1
Principalele anomalii genetice corelate cu CRC
Gena alterată Frecvenţa Funcţia normală Expresia clinică
APC 70–80% Supresor tumoral Mutaţii corelate cu FaP şi CRC sporadic
DCC (SMAD2/4)’ 10% Supresor tumoral
Corelat cu boala avansată şi prognostic prost. SMaD4 se
asociază cu polipoza juvenilă
Src 80% oncogenă
Supraexpresia/mutaţiile conduc la supraactivarea căii
akt/Pi3K
MSH2, MSH6 15% cazuri Mutaţii asociate cu HnPCC ( sdr. lynch syndrome). tumori
MLH1, sporadice,
Dna MMR, stabilitatea
însoţite de instabilitatea microsateliţilor (MSi), cu răspuns
alte MMRsB >95% HnPCC
microsateliţilor
slab la Ct adjuvantă, dar prognostic mai bun
TP53 (p53) 50-60% Supresor tumoral Mutaţii asociate cu prognostic nefavorabil
KRAS 40-50% oncogenă Mutaţiile supraexprimate conduc la rezistenţă la eGFR mabs
BRAF 5-12% oncogenă Mutaţiile conduc la rezistenţă la eGFR mabs
PTEN 18-40% Supresor tumoral
Pierderea activităţii asociată cu răspuns slab la eGFR mabs,
se corelează cu sdr. Cowden
Abrevieri: APC - polipoză adenomatoasă colonică, CRC - cancer colorectal; CT - chimioterapie, EGF - receptorul pentru factorul de creştere epider-
mal; FAP - polipoză adenomatoasă familială, HNPCC - carcinomul colorectal familial nonpolipozic, mAbs - anticorpi monoclonali, MMR - reparare
deficitară; MSI - instabilitate a microsateliţilor. The Pharmacogenomics Journal (2009) 9,147 - 160 &2009
15% din cancerele colorectale spora- p53. Atunci când repararea ADN-ului nu Studiul proteinei p53, alături de proteinele
dice. Mutaţia se referă la deficienţe în este posibilă, se declanşează apoptoza. p21 şi p27, poate fi utilizat în prognosticul
procesul de reparare a anumitor gene, Rolul genei p53 este foarte complex, cancerului colorectal, alături de criteriile
cum este hMLH1 (human mut-L homo- aceasta influenţând funcţionarea gene- stadiului clinic UICC.
logue). În cancerul colorectal nonpoli- lor familiei bcl-2, care, la rândul lor, in- Genele bcl, care au fost localizate în
pozic ereditar (hereditary nonpolyposis fluenţează activitatea p53. Astfel, bcl-x mitocondrie, în membrana nucleară şi
colorectal cancer - HNPCC), mutaţiile se poate inhiba apoptoza moderată de în reticulul endoplasmatic, mai ales la
referă la genele hMLH1, hMSH2, hMSH6, p53. În cancerul colorectal s-a semnalat nivelul criptelor epiteliului colonului,
pPMS1 şi pPMS2. frecvent inactivarea genei p53 alături de sunt de asemenea implicate în con-
În nepotrivirea nucleotidelor de bază mutaţiile altor gene, ca mutaţiile genei trolul apoptozei. Cercetările au arătat
ale ADN-ului sunt implicate ulterior şi k-ras. Mutaţia k-ras apare înaintea for- că această familie include numeroase
genele supresoare tumorale TGFBR11 mării adenomului, în timp ce mutaţia gene: bcl-xs, bcl-xl, bcl-ws, bax, bak,
(transforming growth factor B receptor p53 apare în timpul transformării ade- BI1 şi bcd. Unele din acestea inhibă
11), IGF2R (insulin-like growth factor 2 nomului în carcinom. Experimental, s-a apoptoza, ca bcl-2 şi bcl-xl, iar altele
receptor) şi gena pro-apoptotică BAX. aratat că, dacă în celulele de cancer de promovează apoptoza, ca bax, bcl-xs,
Tumorile care se dezvoltă pe această li- colon deficitar în gena p53 se transferă bak.
nie au gena „sălbatică” APC şi gena p53 această genă, se induce rapid apoptoza. Principala acţiune a bcl-2 este bloca-
şi se întâlnesc mai ales în cancerul de Deci, apoptoza are rolul de a suprima rea apoptozei, favorizând proliferarea
colon drept. Proteina p53 este produsă transformarea malignă prin eliminarea malignă, deci este o oncogenă. Bcl-2 şi
de gena p53 şi are funcţia de a detecta celulelor cu leziuni genice. bcl-xl împiedică eliberarea factorului
alterările ADN. Modificarea structurii Apoptoza realizată prin intermediul inductor al apoptozei (AIF, apoptosis
ADN-ului celular activează proteina p53, proteinei p53 inhibă carcinogeneza, mai inducing factor) şi a citocromului c din
care, împreună cu alte proteine regla- ales în stadiile iniţiale, scăzând potenţialul mitocondrie, care au rol în apoptoză.
toare, induce oprirea celulei în faza G1 a neoplazic al celulelor. Deci, gena p53 este Blocând apoptoza, bcl-2 contribuie la su-
ciclului celular. De asemenea, p53 recru- pro-apoptotică şi anti-tumorală. Inhibiţia pravieţuirea celulelor care au acumulat
tează proteine de reparare a lanţurilor apoptozei în epiteliul normal se soldează mutaţii incompatibile cu dezvoltarea
de ADN rupte sau cu nepotriviri de in- cu transformarea malignă a acestuia. De normală şi care nu mai pot fi eliminate
serţie, reinserează fragmentele rupte ale asemenea, s-a constatat că activarea p53 prin apoptoză. Mai mult, bcl-2 şi bcl-xl
ADN-ului sau induce enzime de repara- creşte sensibilitatea celulelor din cancerul imprimă rezistenţa la agenţii chimiote-
re a ADN-ului care sunt dependente de colorectal la adriamicină şi radioterapie. rapici care distrug celulele tumorale.
Nr. 7 (2)/2009
pag. 15
Page 1  |  Page 2  |  Page 3  |  Page 4  |  Page 5  |  Page 6  |  Page 7  |  Page 8  |  Page 9  |  Page 10  |  Page 11  |  Page 12  |  Page 13  |  Page 14  |  Page 15  |  Page 16  |  Page 17  |  Page 18  |  Page 19  |  Page 20  |  Page 21  |  Page 22  |  Page 23  |  Page 24  |  Page 25  |  Page 26  |  Page 27  |  Page 28  |  Page 29  |  Page 30  |  Page 31  |  Page 32  |  Page 33  |  Page 34  |  Page 35  |  Page 36  |  Page 37  |  Page 38  |  Page 39  |  Page 40  |  Page 41  |  Page 42  |  Page 43  |  Page 44  |  Page 45  |  Page 46  |  Page 47  |  Page 48  |  Page 49  |  Page 50  |  Page 51  |  Page 52  |  Page 53  |  Page 54  |  Page 55  |  Page 56  |  Page 57  |  Page 58  |  Page 59  |  Page 60  |  Page 61  |  Page 62  |  Page 63  |  Page 64  |  Page 65  |  Page 66  |  Page 67  |  Page 68
Produced with Yudu - www.yudu.com